Биология

Белок с цинковыми пальцами помог нейронам справиться с болезнью Альцгеймера

Белок с цинковыми пальцами помог нейронам справиться с болезнью Альцгеймера

Wegmann et al. / Science Advances, 2021

Направленная генная терапия с использованием белка с доменом цинковых пальцев снизило количество белка тау, который участвует в развитии болезни Альцгеймера. Инъекции частиц вируса с белком, снижающим активность гена тау-белка МАРТ здоровым мышам позволили снизить уровень РНК и белка тау от 50 до 80 процентов за 11 месяцев экспериментов. Инъекции также помогли снизить уровень белка и РНК у мышей с болезнью Альцгеймера, что способствовало восстановлению развития отростков нейронов. При этом ученые не наблюдали побочных эффектов ни на молекулярном, ни на тканевом уровне. Исследование опубликовано в журнале Science Advances.

От болезни Альцгеймера сейчас страдают десятки миллионов людей по всему миру. И это количество будет только расти, пока исследователи не разработают эффективный подход к лечению. Для болезни характерны ухудшения памяти, двигательных функций и впоследствии смерть. Эти эффекты вызваны массовой гибелью нейронов мозга из-за образования в нем агрегатов белков: бета-амилоидов снаружи нейронов и тау-белков — внутри. Судя по всему, смерть нейронов вызывает именно накопление тау-белка, которое запускается бета-амилоидом через норадреналиновые рецепторы на поверхности клетки.

Биологи из Института нейродегенеративных заболеваний Массачусетса под руководством Сюзанны Вегманн (Susanne Wegmann) нашли способ снизить количество тау-белка в мозге мышей. Для этого они использовали белки с цинковыми пальцами — участками, которые позволяют белкам связываться с выбранными последовательностями ДНК. В данном случае биологи «сшили» эти белки с белками-репрессорами транскрипции и направили к гену тау-белка — MAPT. Белки репрессоры затрудняли посадку ферментов транскрипции на последовательность гена, из-за чего тот стал работать слабее.

Сначала исследователи протестировали такой способ снижения количества тау-белка на культуре нейронов. Биологи проанализировали эффекты от белков, направленных на разные участки МАРТ и выбрали из них тот, что значительно снизил активность гена, но не затронул другие последовательности ДНК в клетках.

Этот белок с цинковыми пальцами исследователи упаковали в частицы аденоассоциированного вируса и сделали инъекции здоровым мышам в двух группах: одна из них получила инъекции для наблюдения эффекта только в гиппокампе (считается, что эта область сильнее затронута болезнью Альцгеймера), а вторая — получила частицы по всему мозгу через кровь. Для первой группы мышей удалось добиться снижения количества РНК на 88 и самого тау-белка на 76 процентов через шесть недель после инъекции. Общая экспрессия в мозге тоже была снижена, но на 50 процентов (p<0,001). Количество белка также упало примерно на 50 процентов через шесть месяцев после инъекции. При этом такой способ показал низкую токсичность для клеток мозга на молекулярном и тканевом уровнях.

Тогда биологи протестировали его на мышах-моделях болезни Альцгеймера. У этих животных в коре и гиппокампе образовывались белковые бляшки, которые мешали нейронам развиваться: вокруг бляшек биологи наблюдали поврежденные отростки нейронов с пузырьками, включающими в том числе тау-белок. Через восемь недель после инъекций аденовируса биологам удалось добиться снижения РНК и белка тау на 30 процентов. Несмотря на сравнительно небольшой уровень снижения тау, количество поврежденных отростков нейронов вокруг бляшек в коре упало в два раза. Таким образом, подход к терапии болезни Альцгеймера через направленное изменение активности генов оказался довольно эффективным. К тому же он прост в использовании, поскольку требует однократной инъекции препарата для получения эффекта. Тем не менее, для использования его на людях потребуются дополнительные исследования влияния на другие участки генома.

Поиск эффективной терапии болезни Альцгеймера — одна из самых актуальных задач для исследователей. Большинство лекарств созданы для борьбы с симптомами недуга, но не с его причиной. Два года назад в Китае разрешили применение препарата, направленного на работу с предполагаемой причиной развития болезни — нарушения видового баланса в кишечном микробиоме. Также недавно протестировали влияние микродозинга ЛСД на развитие болезни Альцгеймера, где подход показал свою безопасность.

Источник

Похожие статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Кнопка «Наверх»
Закрыть
Закрыть